Dead Space 2 se passa em 2510, servindo como sequência aos acontecimentos de Dead Space, também protagonizado por Isaac Clarke, que acorda em um hospital em uma colônia humana, The Sprawl, localizada em uma das luas de Saturno, Isaac não tem memória sobre os últimos 3 anos, quando ocorreu o incidente na Ishimura, acaba sendo acordado no hospital por Franco, protagonista do Dead Space Ignition, porém, antes que Franco liberte Isaac de sua camisa de força, ele é atacado e transformado em um necromorph e Isaac tem de fugir deles ainda usando sua camisa de força, até que encontra um homem que o solta de sua camisa de força e logo depois comete suicídio, deixando para Isaac uma lanterna e um med pack, então Isaac segue seu caminho, quando entra em contato com uma mulher chamada Daina que oferece ajuda a ele dizendo poder cura-lo dos problemas psicológicos que ele adquiriu, porém, ao chegar a Daina, dois guardas o prendem e ela se revela uma unitologista que tentava recaptura-lo para que construisse mais markers (artefato venerado pelos unitologistas, criado por eles e que causa demência e outros efeitos inconvinientes), porém, nesse momento, uma nave abre fogo contra eles, matando Daina e dando chance a Isaac para escapar, e então ele começa a seguir caminho para se encontrar com Nolan Stross, outro paciente que ajudou a construir o marker, que já havia contatado Isaac, antes, então, relutante ele decide se juntar a Stross para destruir o Marker. Isaac também aceita a partida de sua namorada morta, Nicole, que para de atormenta-lo e passa ajudar ele em seu caminho, inclusive indicando que ele entre numa máquina que ativa certas partes do cérebro afetadas pelo Marker. Nesse caminho, ele cruza com Ellie Langford, sobrevivente dos acontecimentos envolvendo os necromorphs, que primeiramente age de forma relutante a ajudar Isaac, mas depois alia-se a ele para escapar de lá. Em seu caminho, Tiedemann lança vários vários obstáculos para mata-los, tentando de forma ineficaz impedir os planos deles. Depois, a demência de Stross faz com que ele se rebele contra Ellie, atacando-a e arrancando seu olho com uma chave de fenda, e fazendo Isaac mata-lo. Ao chegar ao setor do governo, Ellie encontra uma nave que serviria de fuga para eles dois, porém, Isaac lança a nave apenas com Ellie, embora esta proteste. Isaac diz que não poderia salvar Nicole, mas que salvaria ela. Então ele segue seu caminho, sendo guiado por Nicole, até chegar ao Marker, onde Tiedemann tenta matá-lo como último sacrifício para salvar o Marker, falhando de novo, então, Isaac encontra Nicole ao se aproximar do Marker. Ela o abraça, agradece e diz "é hora de morrer", então entra nas partes do cérebro que foram ativadas pelo Marker, tentando fazer com que Isaac seja consumido pelo Marker. Isaac consegue derrotar Nicole e destruir o Marker, e volta a sua consciência, e se conforma, angustiado, que morrerá junto aos destroços, então ele recebe uma chamada de Ellie, que entra no local onde está o Marker e salva Isaac. No final há uma referência ao final de Dead Space, quando Isaac acorda na nave e fica um certo tempo com sua expressão deprimida, então, ele olha para o lado, como acontece em Dead Space, porém, ele encontra Ellie, que lhe pergunta "qual o problema". Há uma mensagem de áudio no final dos créditos entre duas pessoas na qual um subordinado e seu superior (conhecido como "o Overseer" em um dos documentos encontrados durante o jogo). Eles conversam, com o subordinado falando que a Titan Station, local onde o Marker estava localizado, e o Marker estavam destruídos. O Overseer responde dizendo que que os outros terão que juntar os pedaços.
OS: Windows XP (SP2), Windows Vista, Windows 7
CPU: 2,8 GHz ou equivalente (qualquer Pentium 4 2,8 GHz ou superior, AMD Athlon 64 3000 + ou melhor, qualquer Athlon64 X2 ou Core Duo)
RAM: 1 GB (XP), 2 GB (Vista ou Win7) ou mais
Unidade de disco: 8x ou mais rápido unidade de CD / DVD
Disco rígido: Pelo menos 10 GB de espaço livre
VÍDEO: 256 MB Placa de Vídeo e Shader Model 3.0 exigidos. NVIDIA GeForce 6800 ou melhor (7300, 7600 GS e 8500 estão abaixo dos requisitos mínimos do sistema), ATI X1600 Pro ou melhor (X1300, X1300 Pro e HD2400 estão abaixo dos requisitos mínimos do sistema)
SOUND: Direct 9.0c Placa de som compatível